La Catedral se ubica en un terreno limitado por las calles Bandera, Catedral y la Plaza de Armas; y su acceso principal se sitúa sobre esta última. El edificio actual se remonta a 1748; sin embargo, antes que él se edificaron otros, casi en el mismo emplazamiento, que por terremotos o incendios, fueron destruidos. La Catedral de Santiago se comenzó a construir en el año 1566 y se finalizó alrededor del 1600. Sus dimensiones eran más pequeñas que la actual, pero contaba con un cuidadoso alhajamiento. Su acceso principal era por la actual calle Catedral, caracterÃstica que se mantuvo hasta el siglo XVIII. En 1648 un terremoto afectó seriamente la construcción la cual fue rápidamente retocada gracias a la iniciativa de fray Gaspar de Villarroel. Sin embargo, al parecer, esta obra no fue muy sólida, pues en 1657 un temblor arruinó casi por completo su estructura, con lo cual su segunda restauración se realizó entre 1662 y 1687, año en que fue consagrada. Por causa del terremoto de 1730, se determinó que los arreglos efectuados hace cuarenta años, no habÃan sido una buena solución, por tanto se debÃa construir nuevamente Asà en 1748 se acordó construir una nueva Catedral, la cual deberÃa ser más grande y orientada hacia la plaza de armas. Para poder cambiar el acceso principal al templo, fue necesario comprar los terrenos de la esquina formada por las actuales calles Catedral y Bandera, ya que no se quiso dejar a los fieles sin lugar de oración mientras durara la construcción.
El nuevo templo fue encomendado al mayordomo MatÃas Vásquez Acuña, quien debió lograr una iglesia de mayores proporciones, y a la vez, resistente a los futuros terremotos. El obispo de Santiago, Juan González Melgarejo, se comprometió totalmente con esta obra y le dio el impulso necesario para su construcción. En 1768, veinte años después de haberse iniciado los trabajos, estaban terminadas dos terceras partes de la iglesia. Un año más tarde, un incendio destruyó la vieja construcción y la mayor parte de las obras de arte que se conservaban desde el siglo XVII, lo cual dio un mayor impulso a los trabajos. En 1775 se inauguró la parte posterior y la nueva Iglesia fue entregada al culto.
Sin embrago faltaba para que la Catedral de Santiago quedara lista, ya que en 1780 es designado el arquitecto italiano JoaquÃn Toesca para que terminara el templo La tarea que debió emprender Toesca no era simple, tenÃa que proyectar el tramo final que involucraba el frontispicio, respetando una planta definida anticipadamente por las fundaciones ya hechas. La solución propuesta para la fachada principal fue de estilo neoclásico, preferentemente toscano. De este modo el arquitecto concluyó la obra, cuyo resultado fue una elegante fachada, sin embargo, ésta no dejó conformes a los habitantes de Santiago.
Hacia 1830 el edificio estaba casi concluido, y en 1840 el Papa Gregorio XVI lo convierte en Catedral, este auto de erección se perdió por lo que le Papa PÃo IX permite hacer uno nuevo, quedando como fecha definitiva la del 29 de Septiembre de 1873. En 1846 se dio comienzo a la construcción de la Capilla del Sagrario, la cual fue terminada por Eusebio Chelli. A fines del siglo XIX, el Arzobispo Mariano Casanova ordenó una serie de modificaciones que transformaron a la Catedral en el edificio que vemos hoy en dÃa. El nuevo Arzobispo habÃa decidido terminar la Catedral, para lo cual contrató a Ignacio Cremonesi y se dio inicio a las obras en 1898. En 1906, Casanova pudo consagrar el templo modificado. El diseño de Cremonesi está inspirado en un estilo toscano o romano, en las transformaciones la piedra se cubrió de estuco y el artesonado de madera fue reemplazado por un cielo pintado de escenas en recuadros. Interiormente la iglesia quedó constituida por tres naves: dos laterales y una central de mayor altura. El techo está formado por una bóveda de cañón corrido que descansa sobre pilares. En el fondo, sobre el altar mayor, la bóveda remata en una cúpula circular con tambor. Delante del altar mayor se encuentra el coro y más adelante el espacio destinado a los fieles. La decoración es abundante en pinturas y dorados. El cielo de las naves laterales está formado en pequeñas cúpulas, una en cada tramo, que van separadas entre sà por arcos de medio punto. Las naves se comunican entre ellas por detrás del altar mayor, el cual carece de ábside. La torre existente fue cambiada por dos nuevas torres que comparten la parte alta del frontis, sobre las cuales se instalaron las imágenes de Santiago Apóstol, la Asunción de la Virgen y Santa Rosa.
Se destacan el altar mayor, construido en Munich en 1912 en mármol blanco con aplicaciones de bronce y lapizlázuli; la capilla para el SantÃsimo Sacramento, copia de la de San Juan y San Pablo Mártires existentes en Roma; el órgano, los dos púlpitos y los asientos del altar, fabricados en caoba por jesuitas bávaros, durante el siglo XVIII.